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一(yi)、認識帕金森病

帕(pa)(pa)(pa)(pa)金(jin)森(sen)病(bing)(bing)（Parkinson’s Disease, PD）是除(chu)阿(a)爾(er)茨(ci)海(hai)默病(bing)(bing)外，世界(jie)第二(er)大(da)的(de)(de)神經(jing)退行性(xing)疾病(bing)(bing)。其癥狀主要表(biao)現為運動(dong)障礙或遲緩、僵直、靜止震顫等，并(bing)可(ke)能(neng)伴(ban)有(you)(you)(you)感知認知障礙。帕(pa)(pa)(pa)(pa)金(jin)森(sen)病(bing)(bing)在老(lao)年人(ren)群(qun)中的(de)(de)發(fa)病(bing)(bing)率很高(gao)，60歲以上(shang)老(lao)年人(ren)的(de)(de)患病(bing)(bing)率超過(guo)2%。目前(qian)，我(wo)國(guo)的(de)(de)帕(pa)(pa)(pa)(pa)金(jin)森(sen)病(bing)(bing)患者約有(you)(you)(you)200萬人(ren)，占全世界(jie)帕(pa)(pa)(pa)(pa)金(jin)森(sen)病(bing)(bing)人(ren)的(de)(de)一半左右，在我(wo)國(guo)老(lao)齡化逐(zhu)漸加(jia)重的(de)(de)社會背景下，帕(pa)(pa)(pa)(pa)金(jin)森(sen)病(bing)(bing)已經(jing)成為威脅(xie)老(lao)年人(ren)群(qun)身(shen)心健康的(de)(de)一大(da)“殺手”。帕(pa)(pa)(pa)(pa)金(jin)森(sen)病(bing)(bing)的(de)(de)病(bing)(bing)因至今尚不明(ming)確(que)，有(you)(you)(you)研究表(biao)明(ming)遺傳、環境污(wu)染、衰老(lao)、焦慮、抑(yi)郁和心血管疾病(bing)(bing)等因素均參(can)與了多巴胺(an)能(neng)神經(jing)元的(de)(de)死亡過(guo)程，因此(ci)迫切需要建立有(you)(you)(you)效(xiao)的(de)(de)帕(pa)(pa)(pa)(pa)金(jin)森(sen)病(bing)(bing)動(dong)物模型，用以研究致病(bing)(bing)機制并(bing)探索臨床治(zhi)療手段(duan)。

二、帕金(jin)森病造模方案

帕(pa)金(jin)森病(bing)的(de)(de)(de)(de)突(tu)出病(bing)理改變(bian)包括黑質中多巴胺能神經(jing)元的(de)(de)(de)(de)變(bian)性死亡、由(you)α-突(tu)觸核蛋白組(zu)成的(de)(de)(de)(de)路易小體的(de)(de)(de)(de)錯誤(wu)折疊(die)及(ji)積累。目前有(you)兩種主(zhu)流的(de)(de)(de)(de)帕(pa)金(jin)森病(bing)造模方(fang)案，分別是基于(yu)神經毒素殺傷多巴胺能神經元的造(zao)模方(fang)案和基于α-突(tu)觸核蛋(dan)白的(de)造模方案。

MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶）和(he)6-OHDA（6-羥(qian)多巴(ba)(ba)胺）是兩(liang)種常用的(de)(de)神(shen)經(jing)(jing)毒(du)素。MPTP在膠(jiao)質細(xi)胞中(zhong)被單(dan)胺氧(yang)化(hua)酶B代謝為MPDP+中(zhong)間(jian)體(ti)，隨后中(zhong)間(jian)體(ti)進(jin)(jin)一(yi)步轉化(hua)為有毒(du)物質MPP+，MPP+抑(yi)制(zhi)多巴(ba)(ba)胺能神(shen)經(jing)(jing)元線粒體(ti)呼吸鏈復合體(ti)I的(de)(de)活(huo)性(xing)，阻斷電子(zi)轉移鏈，抑(yi)制(zhi)ATP的(de)(de)生(sheng)(sheng)成并促(cu)進(jin)(jin)活(huo)性(xing)氧(yang)的(de)(de)產生(sheng)(sheng)，導致神(shen)經(jing)(jing)元損(sun)傷（圖1）；6-OHDA是多巴(ba)(ba)胺的(de)(de)羥(qian)基化(hua)衍生(sheng)(sheng)物，化(hua)學結構(gou)與多巴(ba)(ba)胺類似，通過多巴(ba)(ba)胺或去甲腎上腺素轉運體(ti)進(jin)(jin)入神(shen)經(jing)(jing)元后會被單(dan)胺氧(yang)化(hua)酶A催化(hua)形成過氧(yang)化(hua)氫等毒(du)性(xing)物質，并導致細(xi)胞結構(gou)和(he)代謝紊亂，最終造成神(shen)經(jing)(jing)元的(de)(de)損(sun)傷（圖2）。

圖(tu)(tu)1. MPTP代謝及作用機制示意圖(tu)(tu)（Dauer W et al., Neuron. 2003）

     ; 圖2. 6-OHDA誘(you)導神經毒性的機制示意圖（Simola N et al., Neurotox Res. 2007）

α-突(tu)觸(chu)核(he)(he)蛋(dan)白（α-Syn）由SNCA基(ji)因(yin)編(bian)碼，主(zhu)要(yao)在突(tu)觸(chu)前(qian)和核(he)(he)周表達，并可能與突(tu)觸(chu)可塑性或(huo)神(shen)經遞質釋放(fang)相(xiang)關。生理條件下(xia)，α-Syn以可溶(rong)性單體(ti)(ti)或(huo)四聚(ju)體(ti)(ti)的構象形式存在；病理狀態下(xia)，α-Syn的構象轉變(bian)為β折(zhe)(zhe)疊形式，錯誤折(zhe)(zhe)疊的α-Syn會聚(ju)集(ji)(ji)形成寡聚(ju)體(ti)(ti)，并逐漸發(fa)展為纖(xian)維(wei)(wei)原和不(bu)溶(rong)性纖(xian)維(wei)(wei)，細胞內細胞器被相(xiang)互(hu)隔離和干擾，最終形成路(lu)易小(xiao)體(ti)(ti)（Lewy body），進而導致(zhi)神(shen)經元病變(bian)。A53T是α-突(tu)觸(chu)核(he)(he)蛋(dan)白（SNCA）的突(tu)變(bian)體(ti)(ti)，該突(tu)變(bian)體(ti)(ti)的聚(ju)集(ji)(ji)效果明顯強于(yu)非突(tu)變(bian)型α-突(tu)觸(chu)核(he)(he)蛋(dan)白，在神(shen)經元內可以更高效的形成路(lu)易小(xiao)體(ti)(ti)，進而導致(zhi)帕金森病的發(fa)生，借助AAV遞送SNCA （A53T）可以高效穩定的誘導帕金森疾病的產(chan)生和發(fa)展。

圖3. α-Syn形成路易小體的機制示意圖
（Mahul-Mellier et al., PNAC.2020）

三、維真多樣化帕金(jin)森造模(mo)工具AAV現貨供應

維真生物可提供(gong)包括AAV-hSNCA（WT）、AAV-hSNCA（A53T單突）、AAV-hSNCA（A30P單突）、AAV-hSNCA（A30P、A53T雙突(tu)）等在內(nei)的SNCA野生(sheng)型和多種突變型帕金(jin)森(sen)造(zao)模工具AAV，現貨供應(ying)，大(da)大(da)加快(kuai)研究周(zhou)期(qi)，是您帕金(jin)森(sen)造(zao)模的理想選擇(ze)！3萬余單病毒包裝經驗，質量有保證！

相較(jiao)于神經(jing)毒素(su)的造模方案，利用AAV遞送SNCA的優勢在于：
1、更高的安全(quan)性：MPTP是有毒化合(he)物，使用(yong)相(xiang)對(dui)危險，AAV-SNCA更安全(quan)穩定。
2、更能模(mo)擬疾病發(fa)展過程(cheng)：神經毒素是直接殺傷多巴胺神經元(yuan)，AAV表達時程(cheng)長，可以更好地(di)模(mo)擬帕(pa)金森病發(fa)生(sheng)發(fa)展的(de)全過程(cheng)，有利于發(fa)現和識別新(xin)的(de)治療靶(ba)點。
3、更加多樣化(hua)的選擇：不同(tong)的AAV血(xue)清型，各類廣譜或特異性啟(qi)動子等，適應不同(tong)的實驗需(xu)求。病毒注射量低，相對穩定(ding)安全(quan)。

四、AAV-SNCA(A53T)造模案(an)例分(fen)享

作(zuo)者(zhe)將AAV1/2-A53T-αSyn轉導小鼠(shu)腦黑質神(shen)經(jing)元，發(fa)現αSyn在黑質多巴胺(an)能神(shen)經(jing)元中大(da)量表(biao)達。通過檢測路易小體(ti)病理結構(gou)的(de)產生和分析小鼠(shu)運動模式(shi)發(fa)現：AAV1/2-A53T-αSyn小鼠(shu)滿足PD模型(xing)所需的(de)多個標準，包(bao)括黑質紋狀體(ti)的(de)變性(xing)，與人類PD相似的(de)路易樣病理特征和小鼠(shu)行為缺陷。表(biao)明AAV-A53T帕金森病模型(xing)能進(jin)一步(bu)用于(yu)研究帕金森病的(de)分子機(ji)制，探索新的(de)療法和藥物臨床(chuang)前測試。

圖4.αSyn在多巴胺能神經元中大量表達并導致行為缺陷

圖5. AAV1/2-A53T-αSyn導致小鼠出現與PD患者類似的路易樣病理
（Ip et al., ACTA NEUROPATHOL COM. 2017）

更多帕金森造模案例可參考
[1] Marusela Oliveras-Salvá, Perren, A., Casadei, N., Stroobants, S., Nuber, S., & R D’Hooge, et al. (2013). Raav2/7 vector-mediated overexpression of alpha-synuclein in mouse substantia nigra induces protein aggregation and progressive dose-dependent neurodegeneration. Molecular Neurodegeneration, 8(1), 44.
[2] Rocha, E.M., Smith, G.A., Park, E., Cao, H.M., et al. (2015). Glucocerebrosidase gene therapy prevents α-synucleinopathy of midbrain dopamine neurons. Neurobiology of Disease, 82, 495-503.
[3] Karikari, A.A., Mcfleder, R.L., Ribechini, E., Blum, R., Bruttel, V., & Knorr, S., et al. (2022). Neurodegeneration by α-synuclein-specific T cells in AAV-A53T-α-synuclein parkinson's disease mice. Brain, Behavior, and Immunity, 101, 194-210.
[4] Becker, G., Michel, A.,  Bahri, M.A., Mairet-Coello, G., Lemaire, C., & Deprez, T., et al. (2021). Monitoring of a progressive functional dopaminergic deficit in the A53T-AAV synuclein rats by combining 6-[18f]fluoro-L-m-tyrosine imaging and motor performances analysis. Neurobiology of Aging, 107, 142-152.