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衣殼修飾的工程化AAV

1.研(yan)究背景(jing)

基(ji)因(yin)治療是(shi)一種(zhong)新型的(de)(de)(de)(de)(de)治療手段(duan)，它(ta)可(ke)以(yi)治療多種(zhong)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)，包括癌癥、遺傳性(xing)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)、神經(jing)性(xing)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)、感染性(xing)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)、心血管疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)和自身免疫性(xing)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)等，它(ta)針(zhen)對的(de)(de)(de)(de)(de)是(shi)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)根(gen)源(yuan)而不僅(jin)僅(jin)是(shi)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)癥狀。如此有效(xiao)的(de)(de)(de)(de)(de)治療方法有什么(me)特(te)殊性(xing)呢(ni)？其實很簡(jian)單，它(ta)就是(shi)將外源(yuan)正常基(ji)因(yin)借助一定的(de)(de)(de)(de)(de)技術(shu)或(huo)者載體導入(ru)靶細胞，從而糾正或(huo)補償缺陷和異常基(ji)因(yin)引(yin)起的(de)(de)(de)(de)(de)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)，以(yi)達(da)到治療疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)(de)(de)（圖1）。

 圖1：基因治療的(de)示意圖（來源于：//www.fda.gov/）

實現(xian)基因治(zhi)(zhi)療成功的(de)(de)關(guan)鍵是(shi)載(zai)(zai)體的(de)(de)選擇。在眾多載(zai)(zai)體工具中，腺相(xiang)關(guan)病(bing)毒(du)載(zai)(zai)體(Adeno-Associated Viral Vector, AAV Vector)憑借其(qi)安全性(xing)高(gao)、免疫原性(xing)低和表(biao)達時程(cheng)長的(de)(de)優勢(shi)成為當下基因治(zhi)(zhi)療中極具市(shi)場(chang)前景(jing)的(de)(de)病(bing)毒(du)載(zai)(zai)體，從而被(bei)越(yue)來越(yue)多的(de)(de)臨床試驗用于(yu)治(zhi)(zhi)療各種疾病(bing)。截止目前，已(yi)有3款基于(yu)AAV載(zai)(zai)體的(de)(de)基因藥(yao)(yao)物(wu)被(bei)獲批(pi)上(shang)市(shi)（圖2）：第一款是(shi)2012年由(you)歐洲藥(yao)(yao)品(pin)管(guan)理局(ju)（EMA）批(pi)準的(de)(de)GLYBERA® (alipogene tiparvovec, AT)，該(gai)藥(yao)(yao)物(wu)由(you)荷蘭UniQure公司(si)研(yan)制，用于(yu)治(zhi)(zhi)療脂蛋白脂酶缺(que)乏癥（LPLD）；第二款是(shi)2017年由(you)美國(guo)食(shi)品(pin)藥(yao)(yao)品(pin)監督管(guan)理局(ju)（FDA）批(pi)準的(de)(de)LUXTURNA®(voretigene neparvovec-rzyl, VN)，次年又被(bei)EMA獲批(pi)，該(gai)藥(yao)(yao)物(wu)由(you)美國(guo)Spark Therapeutics公司(si)研(yan)制，用于(yu)治(zhi)(zhi)療Leber先天性(xing)黑蒙癥II型(xing)；第3款是(shi)2019年同樣(yang)由(you)FDA批(pi)準的(de)(de)ZOLGENSMA® (onasemnogene abeparvovec-xioi, OA) ，該(gai)藥(yao)(yao)物(wu)由(you)美國(guo)AveXis公司(si)研(yan)制，用于(yu)治(zhi)(zhi)療2歲以(yi)下患(huan)兒的(de)(de)脊髓性(xing)肌萎(wei)縮癥I型(xing)。

圖2：3款獲批上市的基于AAV載體的基因藥物的時間表
(Lugin, M. L., et al. (2020). ACS Nano 14(11): 14262-14283.)

上述取得的成就，再加上美國臨床試驗數據庫（ClinicalTrials.gov）中的一系列臨床前和臨床研究均證實了AAV載體的安全性和有效性。但是野生型AAV畢竟不是為了遞送疾病治療基因而進化的。而且，體內預存的中和抗體和AAV載體的承載能力進一步限制了AAV載體的廣泛應用。目前，科學家們研究的重點主要集中在工程化AAV載體，用于提高其安全性、靶向性和轉導效率。工程化AAV載體的構建方法多種多樣，本篇我們將重點(dian)跟大(da)家分享衣殼修飾的工程(cheng)化AAV載體(ti)（圖3）。

  圖3：工程化AAV載體的示意圖

2.AAV基因組(zu)結構(gou)

了解AAV基因組結構是構建工程化AAV的基礎。野生型(xing)AAV含有約4.7kb的(de)單鏈線性DNA基(ji)因(yin)(yin)組，三個基(ji)因(yin)(yin)Rep, Cap和X的(de)兩端(duan)各由145bp的(de)ITR組成，可形成T型(xing)的(de)發夾結構（圖4）。Rep基(ji)因(yin)(yin)編碼(ma)病毒(du)轉錄調(diao)控(kong)、復(fu)制(zhi)和包裝必需的(de)四個調(diao)控(kong)蛋白：Rep78, Rep68, Rep52 和Rep40。Cap基(ji)因(yin)(yin)編碼(ma)三個重疊的(de)結構蛋白（VP1, VP2, VP3，其(qi)表達比例(li)為1:1:10）和VPs入核必需的(de)裝配激活蛋白AAP（assembly-activating protein）。X基(ji)因(yin)(yin)編碼(ma)基(ji)因(yin)(yin)組復(fu)制(zhi)中具(ju)有支持功能(neng)的(de)蛋白質。

圖4：AAV2載體的基因組結構
（Buning, H. and A. Srivastava (2019). Mol Ther Methods Clin Dev 12: 248-265.）

對于Cap基因，我們從基因組的VPs基因分布上就可以看出，VP3被全部包含在VP2和VP1中，因此，VP3就是3個VPs的共同區域，也被稱為VP3公共區；VP2較VP3長約57個氨基酸的序列，且該序列被包含在VP1中，因此，也叫VP1/VP2公共區；只有VP1 N端獨有大約138個氨基酸的序列，因此，也叫VP1獨特區（VP1u）。VP3公共區負責組裝二十面體衣殼；VP1u含有磷脂酶A2結構域，VP1u和VP1/VP2公共區含有核定位序列NLSs，因此，VP1u和VP1/VP2公共區負責內體運輸&逃離、核定位和基因組釋放。

3.AAV衣殼(ke)結構

AAV衣殼結構的解析有助于理解AAV如何感染細胞和確定工程化AAV衣殼修飾的位置。腺相關病毒的衣殼呈T=1二十面體（二十面體是由20個三角形圍成的凸多面體，每5個三角形圍出一個五倍頂，通過每一對相對著的五倍頂有一個五倍旋轉軸；通過每一對相對著的三角形中心有1個三倍旋轉軸；通過每一對相對著的棱的中點有1個二倍旋轉軸）。它由60個VP單體通過這些旋轉軸的相互作用裝配而成，這些VP單體可以全部為VP3，也可以由VP1、VP2、VP3共同構成。
AAV衣(yi)殼(ke)表面(mian)的(de)顯著(zhu)特(te)征是(shi)(shi)二(er)倍(bei)(bei)凹地(di)(di)，三(san)倍(bei)(bei)凸(tu)起(qi)(qi)和五倍(bei)(bei)通(tong)道（圖(tu)5）。圓柱(zhu)形通(tong)道連通(tong)衣(yi)殼(ke)內外，是(shi)(shi)AAV DNA進入衣(yi)殼(ke)的(de)地(di)(di)方，它參(can)與 Rep 蛋白結合、衣(yi)殼(ke)蛋白裝配、VP1 N 末端(duan)外露(lu)、AAV病(bing)毒(du)感染等多個過程(cheng)；二(er)倍(bei)(bei)凹地(di)(di)是(shi)(shi)病(bing)毒(du)衣(yi)殼(ke)最薄的(de)地(di)(di)方；三(san)倍(bei)(bei)凸(tu)起(qi)(qi)的(de)主要作用是(shi)(shi)識(shi)別受(shou)體。

圖5：由60個VP3裝配成的AAV2衣殼的拓撲結構
（Tseng, Y. S. and M. Agbandje-McKenna (2014). Front Immunol 5: 9.）

每個衣殼蛋白的拓撲結構由一個保守的α螺旋（αA）和一個由8股反向平行鏈（βB-βI）構成的β桶核心組成（圖6）。在8股反向平行鏈之間存在4個大的鏈間環（BC，DE，GH，HI，根據環所在位置命名），這些環構成衣殼的外表面。其中，GH環是較大的環，又可以分為多個亞環。這些亞環在主要的衣殼組分VP3中具有較高的序列和結構可變性，經鑒定包含9個可變區（variable regions; VRs），這些VRs在不同的血清間存在差異，主要在受體附著、組織轉導和抗原性方面起作用。

圖6：AAV2 VP3單體的拓撲結構。9個VRs被用不同的顏色標記：
I，紫色；II，藍色；III，黃色；IV，紅色；V，黑色；VI，粉紅色；VII，青色；VIII，綠色；IX，巧克力色
（Gurda, B. L., et al. (2013). J Virol 87(16): 9111-9124.）  

4.衣殼修飾(shi)的工程化AAV

特定的VP亞基已被作為衣殼修飾的靶點，例如去除免疫原基序，整合標簽或熒光基團和重新靶向等。
AAV2是研究相對成熟的血清型。以AAV2為骨架，在公共VP3區，大量研究表明，I-587（VP1氨基酸數）和I-588為較常用的衣殼修飾位置，因為這2個位置地處三倍凸起附近，可以接受長達34個氨基酸長度的肽鏈插入，而不影響衣殼化和基因組包裝。而且，外源肽鏈的插入使得AAV2第一受體結合基序被修飾，最終賦予AAV2變體新的靶向性。Buning, H.等人匯總了在I-587和I-588處插入肽鏈的AAV2變體（表1）。維真生物現擁有表1所列的所有AAV Cap質粒，數量近70種(zhong)，可直接進行(xing)AAV病毒包(bao)裝。

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表1：在I-587和I-588處插入肽鏈的AAV2變體

Serotype	Position	Name	Target Cell Type	Insert
AAV2	I-587	AAV-I-587	β1-integrin positive tumor cells	QAGTFALRGDNPQG
AAV2	I-587	AAV-588NGR	CD13-positive tumor cells	NGRAHA
AAV2	I-587	AAV-MO7A	tumor cells	RGDAVGV
AAV2	I-587	AAV-MO7T	tumor cells	RGDTPTS
AAV2	I-587	AAV-MecA	tumor cells	GENQARS
AAV2	I-587	AAV-MecB	tumor cells	RSNAVVP
AAV2	I-587	rRGD587	αv integrin positive tumor cells	CDCRGDCFC
AAV2	I-587	AAV-C4	tumor cells	PRGTNGP
AAV2	I-587	AAV-D10	tumor cells	SRGATTT
AAV2	I-587	AAV-SIG	endothelial cells	SIGYPLP
AAV2	I-587	AAV-MTP	endothelial cells	MTPFPTSNEANL
AAV2	I-587	AAV-QPE	endothelial cells	QPEHSST
AAV2	I-587	AAV-VNT	endothelial cells	VNTANST
AAV2	I-587	AAV-CNH	endothelial cells	CNHRYMQMC
AAV2	I-587	AAV-CAP	endothelial cells	CAPGPSKSG
AAV2	I-587	AAV-EYH	smooth muscle cells	EYHHYNK
AAV2	I-587	AAV587MTP	skeleton muscle cells	ASSLNIA
AAV2	I-587	AAV-r3.45	neuronal stem cells	TQVGQKT
AAV2	I-587	AAV2-LSS	CNS	LPSSLQK
AAV2	I-587	AAV2-PPS	CNS	DSPAHPS
AAV2	I-587	AAV2-TLH	CNS	GWTLHNK
AAV2	I-587	AAV2-GMN	CNS	GMNAFRA
AAV2	I-587	AAV-Kera1	keratinocytes	RGDTATL
AAV2	I-587	AAV-Kera2	keratinocytes	PRGDLAP
AAV2	I-587	AAV-Kera3	keratinocytes	RGDQQSL
AAV2	I-587	AAV-588Myc	none	EQLSISEEDL
AAV2	I-587	AAV2.N587_R588insBAP	adaptor	GLNDIFEAQKIEWHE
AAV2	I-587	AAV2Ald13	adaptor	LCTPSRAALLTGR
AAV2	I-587	DMD4	vaccine	QVSHWVSGLAEGSFG
AAV2	I-587	DMD6	vaccine	LSHTSGRVEGSVSLL
AAV2	I-588	A588-RGD4C	av integrin-positive tumor cells	CDCRGDCFC
AAV2	I-588	A588-RGD4CGLS	av-integrin positive tumor cells	CDCRGDCFC
AAV2	I-588	AAV-VTAGRAP	tumor cells	VTAGRAP
AAV2	I-588	AAV-APVTRPA	tumor cells	APVTRPA
AAV2	I-588	AAV-DLSNLTR	tumor cells	DLSNLTR
AAV2	I-588	AAV-NQVGSWS	tumor cells	NQVGSWS
AAV2	I-588	AAV-EARVRPP	tumor cells	EARVRPP
AAV2	I-588	AAV-NSVSLYT	tumor cells (CML)	NSVSLYT
AAV2	I-588	AAV-LS1	tumor cells (CML), CD34+cells	NDVRSAN*
AAV2	I-588	AAV-LS2	tumor cells (CML), CD34+cells	NESRVLS
AAV2	I-588	AAV-LS3	tumor cells (CML), CD34+cells	NRTWEQQ
AAV2	I-588	AAV-LS4	tumor cells (CML), CD34+cells	NSVQSSW
AAV2	I-588	AAV-RGDLGLS	tumor cells	RGDLGLS
AAV2	I-588	AAV-RGDMSRE	tumor cells	RGDMSRE
AAV2	I-588	AAV-ESGLSQS	tumor cells	ESGLSQS
AAV2	I-588	AAV-EYRDSSG	tumor cells	EYRDSSG
AAV2	I-588	AAV-DLGSARA	tumor cells	DLGSARA
AAV2	I-588	AAV-GPQGKNS	tumor cells	GPQGKNS
AAV2	I-588	AAV-NSSRDLG	endothelial cells	NSSRDLG
AAV2	I-588	AAV-NDVRAVS	endothelial cells	NDVRAVS#
AAV2	I-588	AAV-PRSTSDP	lung (maybe endothelial cells)	PRSTSDP
AAV2	I-588	AAV-DIIRA	endothelial cells	DIIRA
AAV2	I-588	AAV-SYENV	endothelial cells	SYENVASRRPEG
AAV2	I-588	AAV-PENSV	endothelial cells	PENSVRRYGLEE
AAV2	I-588	AAV-LSLAS	endothelial cells	LSLASNRPTATS
AAV2	I-588	AAV-NDVWN	endothelial cells	NDVWNRDNSSKRGGTTEAS
AAV2	I-588	AAV-NRTYS	endothelial cells	NRTYSSTSNSTSRSEWDNS
AAV2	I-588	rAAV2-ESGHGYF	pulmonary endothelial cells	ESGHGYF
AAV2	I-588	AAV-GQHPRPG	cardiomyoblasts	GQHPRPG+
AAV2	I-588	AAV-PSVSPRP	cardiomyoblasts	PSVSPRP
AAV2	I-588	AAV2-VNSTRLP	cardiomyoblasts	VNSTRLP
AAV2	I-588	AAV-LSPVR	cardiomyoblasts	LSPVRPG
AAV2	I-588	AAV-MSSDP	cardiomyoblasts	MSSDPRRPPRDG
AAV2	I-588	AAV-GARPS	cardiomyoblasts	GARPSEVTTRPG
AAV2	I-588	AAV-GNEVL	cardiomyoblasts	GNEVLGTKPRAP
AAV2	I-588	AAV-KMRPG	cardiomyoblasts	KMRPGAMGTTGEGTRVTRE
AAV2	I-588	AAV588MTP	skeleton muscle	ASSLNIA

除(chu)了I-587和I-588外，I-453、I-520&I-584、I-584、I-585也已被(bei)成功用于(yu)開發新細胞靶向性(xing)工程化AAV（表(biao)2）。

表2：非I-587和I-588衣殼變體

Serotype	Position	Name	Target Cell Type	Insert
AAV2	I-453	rRGD453ko	av integrin-positive tumor cells	CDCRGDCFC
AAV2	I-453	AAV-MNVRGDL	endothelial cells	MNVRGDL
AAV2	I-453	AAV-ENVRGDL	endothelial cells	ENVRGDL
AAV2	I-520 and I-584	A520/N584 (RGD)	av integrin-positive tumor cells	CDCRGDCFC
AAV2	I-584	A584-RGD4C	av integrin-positive tumor cells	CDCRGDCFC
AAV2	I-584	A584-RGD4CALS	av integrin-positive tumor cells	CDCRGDCFC
AAV2	I-585	AAV-?IV-NGR	CD13-positive tumor cells	NGRAHA
AAV2	I-585	AAV-PTP	Plectin-positive tumor cells	KTLLPTP

正如研究背景中(zhong)所(suo)述，體(ti)內(nei)預存中(zhong)和抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)是限制AAV廣(guang)泛臨床應(ying)用的(de)(de)(de)一(yi)大障礙。血清(qing)學研究表明，大多數人(ren)都接觸過野生型AAV，因此體(ti)內(nei)可能已經形成針對AAV的(de)(de)(de)中(zhong)和抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)。這(zhe)些(xie)中(zhong)和抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)可能會干擾AAV進入(ru)靶細胞、細胞內(nei)運輸和細胞核內(nei)的(de)(de)(de)解包裝，從而阻止了(le)轉導(dao)。據報道，抗(kang)(kang)(kang)(kang)AAV抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)在(zai)人(ren)群中(zhong)的(de)(de)(de)流行(xing)率約為(wei)(wei)40-80%。其中(zhong)，抗(kang)(kang)(kang)(kang)AAV2的(de)(de)(de)中(zhong)和抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)在(zai)人(ren)群中(zhong)相對更(geng)流行(xing)。為(wei)(wei)了(le)克服這(zhe)個障礙，科學工(gong)作者以其他(ta)低免疫原(yuan)性血清(qing)型為(wei)(wei)骨(gu)架，并參考AAV2的(de)(de)(de)衣殼修(xiu)飾位點，開(kai)發了(le)一(yi)系列(lie)新(xin)的(de)(de)(de)工(gong)程化AAV（表3）。

表3：非AAV2骨架的工程化AAV

Serotype	Position	Name	Target Cell Type	Insert
AAV1	I-590	BAP-AAV1	Scavidin displaying BT4C (rat glioma)	GLNDIFEAQKIEWHE
AAV1	I-590	BAP-AAV1	endothelial cells	GLNDIFEAQKIEWHE plus CDCRGDCFC(RGD4C)
AAV1	I-590	AAV1-RGD	tumor cells, endothelial cells	CDCRGDCFC
AAV1	I-590	AAV1-RGD/BAP (90/10) (mosaic capsid)	tumor cells, endothelial cells	CDCRGDCFC and GLNDIFEAQKIEWHE
AAV1	I-590	Tet1c-AAV1 (mosaic capsid)	tetanus toxin GT1b receptor positive cells	HLNILSTLWKYR
AAV1	I-590a	AAV1.9-3-SKAGRSP	fibroblast	SKAGRSP
AAV5	I-575	BAP-AAV4	tumor cells	GLNDIFEAQKIEWHE
AAV6	I-585	AAV6-RGD	tumor cells	RGD
AAV6	I-585 plus Y705-731F+T492V	AAV6-RGD-Y705-731F+T492V	tumor cells	RGD
AAV6	I-585plus Y705-731F+T492V+K531E	AAV6-RGD-Y705-731F+T492V+K531E	tumor cells	RGD
AAV8	I-585c	AAV2/8-BP2	on-bipolar cells	PERTAMSLP
AAV8	I-590	AAV8-ESGLSOS	tumor cells	ESGLSOS135
AAV8	I-590	AAV8-ASSLNIA	heart (weakly improved transduction)	ASSLNIA122
AAV8	I-590d	AAV8-GQHPRPG	heart (weakly improved transduction)	GQHPRPG86
AAV8	I-590d	AAV8-SEGLKNL	liver	SEGLKNL
AAV9	I-589	AAV-SLRSPPS	endothelial cells, smooth muscle cells	SLRSPPS
AAV9	I-589	AAV-RGDLRVS	endothelial cells, smooth muscle cells	RGDLRVS
AAV9	I-589d	AAV9-NDVRAVS	endothelial cells	NDVRAVS82
AAV9	I-589d	AAV9-ESGLSOS	tumor cells (weak targeting)	ESGLSOS135
AAV9	I-588	AAV-PHP.B	CNS	TLAVPFK
AAV9	I-588	AAV-PHP.A	CNS	YTLSQGW
AAV9	I-588	AAV9-7m8	retinal cells	LGETTRP80
AAV9P1	not disclosed	AAV9P1	neuronal progenitor cells	RGDLGLS

如(ru)若了解(jie)靶向(xiang)同(tong)一類細胞的所(suo)有血清型間的效果差異，請(qing)參(can)考Reference 2中(zhong)對應的參(can)考文獻。

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5.結束語(yu)

目前AAV基(ji)(ji)因(yin)(yin)藥物的(de)(de)臨床(chuang)研究大(da)多數采用(yong)的(de)(de)是天(tian)然(ran)(ran)的(de)(de)衣殼(ke)，這些衣殼(ke)極易(yi)成(cheng)為(wei)宿主酶的(de)(de)作用(yong)靶點(dian)(dian)，從而(er)(er)影響(xiang)它(ta)們的(de)(de)整(zheng)體(ti)性(xing)能。此(ci)外(wai)，天(tian)然(ran)(ran)AAV血清型(xing)具有組織親噬性(xing)，但通常(chang)趨向性(xing)比較廣泛。因(yin)(yin)此(ci)，必須使(shi)用(yong)高(gao)劑(ji)量(liang)(liang)的(de)(de)病(bing)毒(du)才能達到治療效(xiao)果。而(er)(er)且，AAV載體(ti)的(de)(de)包裝容量(liang)(liang)和大(da)多數人群中已存的(de)(de)中和抗(kang)體(ti)進一(yi)步限制了(le)AAV的(de)(de)臨床(chuang)應用(yong)。為(wei)了(le)克服這些限制，科學工(gong)作者(zhe)將(jiang)研究的(de)(de)重點(dian)(dian)聚焦在工(gong)程(cheng)化AAV，以進一(yi)步提高(gao)其安全性(xing)、有效(xiao)性(xing)和特異性(xing)，從而(er)(er)推動(dong)基(ji)(ji)因(yin)(yin)治療領(ling)域的(de)(de)快(kuai)(kuai)速(su)發(fa)展(zhan)。在當今(jin)基(ji)(ji)因(yin)(yin)治療的(de)(de)研究熱潮下，為(wei)了(le)加快(kuai)(kuai)您的(de)(de)科研進程(cheng)，我們建立了(le)工(gong)程(cheng)化AAV庫，旨(zhi)在為(wei)基(ji)(ji)因(yin)(yin)治療的(de)(de)發(fa)展(zhan)貢(gong)獻自己的(de)(de)一(yi)份力。

6.參考文獻

1. Lugin, M. L., et al. (2020). "Synthetically Engineered Adeno-Associated Virus for Efficient, Safe, and Versatile Gene Therapy Applications." ACS Nano 14(11): 14262-14283.
2. Buning, H. and A. Srivastava (2019). "Capsid Modifications for Targeting and Improving the Efficacy of AAV Vectors." Mol Ther Methods Clin Dev 12: 248-265.
3. Pipe, S., et al. (2019). "Clinical Considerations for Capsid Choice in the Development of Liver-Targeted AAV-Based Gene Transfer." Mol Ther Methods Clin Dev 15: 170-178.
4. Tseng, Y. S. and M. Agbandje-McKenna (2014). "Mapping the AAV Capsid Host Antibody Response toward the Development of Second Generation Gene Delivery Vectors." Front Immunol 5: 9.
5. Gurda, B. L., et al. (2013). "Capsid antibodies to different adeno-associated virus serotypes bind common regions." J Virol 87(16): 9111-9124.