Cell Reports ‖ 維真AAV在慢性疼痛中的應用
1. 研究背景
疼痛是一種常見的臨床癥狀，根據疼痛持續的時間和性質，可分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛是一種機體提示組織損傷的警示信號，而慢性疼痛卻是一種病理的，涉及到外周和中樞系統可塑性改變的過程，它包含了多個行為維度的改變，如自發性疼痛、溫度和機械刺激導致的誘發痛敏、負性情緒和認知功能障礙等多種行為異常。流行病學調查顯示，慢性疼痛的發病率高達19%，嚴重影響患者工作能力和生活質量。
自發性疼痛是慢性痛患者的重要主訴，然而，由于實驗動物無法直接地表達疼痛水平，使得動物模型上的疼痛機制研究多集中于誘發痛，而非臨床意義更大的自發痛。這也是諸多在動物模型上效果顯著的新型鎮痛藥屢屢在臨床試驗中失敗的重要原因之一。腦功能成像研究初步提示，經典的“痛矩陣”腦區主要與誘發痛相關，而自發痛更多伴隨邊緣系統腦區功能變化，這提示二者機制可能有所不同。本研究旨在研究自發性疼痛的中樞神經機制。
本研究成果于2019年11月發表在《Cell Reports》上（IF: 7.815）。
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2. 研究思路
首先，研究者采用行為學的方法檢測了慢性炎癥痛大鼠在整個炎癥痛病程中的多個維度的行為特征；其次，通過在體電生理記錄的方法，記錄了腹側海馬CA1（ventral CA1，vCA1）和前額葉的邊緣下皮層亞區（infralimbic cortex，IL）在整個炎癥痛病程中的電生理功能特性；最后，利用光/化學遺傳/腦源性神經營養因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）過量表達的手段，特異性激活該通路的投射，增強其功能連接性，觀察腹側海馬到前額葉邊緣下皮層通路對自發痛行為的影響。
3. Vigene病毒產品及使用
4. 研究結果（部分）
4.1 自發性疼痛降低vCA1?IL通路的功能連接性
研究人員通過自由活動大鼠在體電生理記錄技術，長期檢測vCA1?IL通路在整個炎癥痛病程中的功能特征，發現兩個腦區的電生理變化（包括功能連接度的降低、神經元放電率的下降、傷害性刺激反應時受到海馬鎖相的前額葉神經元比例下降等）僅在大鼠自發疼痛持續的時間段內（9天內）顯著。
圖1.自發痛存在期間，vCA1-IL通路功能連接性下降
4.2 激活vCA1-IL通路可減輕自發性疼痛，加速炎癥性疼痛的全面恢復
研究人員采用光/化學遺傳學的技術特異性的激活該通路的投射，發現炎癥痛大鼠的自發疼痛行為有了顯著的減輕。并且，通過持續激活該通路，可以縮短整個炎癥疼痛病程，加速誘發痛敏的恢復，避免疼痛慢性化后期負性情緒的出現。這為vCA1-IL通路通過對自發痛的調節，參與到疼痛慢性化病程提供了直接證據。
圖2.化學遺傳激活vCA1-IL通路緩解炎癥導致的自發痛、誘發痛及焦慮樣情緒
4.3 BDNF的缺乏是導致vCA1-IL通路功能紊亂的分子機制之一
炎性疼痛可以引起BDNF在兩個腦區的表達含量的降低，研究人員利用維真腺相關病毒，將AAV2-retro-hSyn-Cre-GFP注射到IL中，AAV2-CAG-DIO-BDNF-mCherry-3*flag注射到vCA1中，注射6周后，發現特異性地上調腹側海馬-邊緣下皮層投射的BDNF的表達，可以有效地逆轉vCA1-IL通路的電生理功能的異常，并且減輕了大鼠的自發疼痛，進而加速了整個慢性炎癥的恢復過程。
圖3.過表達BDNF增強了vCA1-IL通路功能的連接性
文章小結
本文通過對慢性炎癥痛大鼠的整個病程的行為和功能變化的觀察，揭示了腹側海馬—邊緣下皮層通路通過調節炎癥自發痛參與到疼痛的持續過程。本項研究揭示了這一臨床現象的生物學機制，發現與自發痛特異性相關的神經通路，并為慢性疼痛的基礎研究與臨床治療開辟了新思路。
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