IF 14.6：朱海波/段亞君研究團隊揭示IMM-H007改善高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的作用機制
2025年(nian)5月，中(zhong)國(guo)醫(yi)學科(ke)學院北京協和(he)醫(yi)學院朱海波研究(jiu)員、中(zhong)國(guo)科(ke)學技術(shu)大學段亞君教授團隊聯合(he)在Acta Pharmaceutica Sinica B?(IF14.6)?發表文章“IMM-H007 promotes hepatic cholesterol and triglyceride metabolism by activating AMPKα to attenuate hypercholesterolemia”。研究(jiu)結果(guo)表明(ming)，IMM-H007通過激活AMPKα改善(shan)高膽固醇血癥(zheng)和(he)動脈粥(zhou)樣硬化(hua)，是一個有前途的治療藥物。
研(yan)究背(bei)景
高膽固(gu)醇(chun)血癥(zheng)是動脈粥(zhou)樣(yang)(yang)硬化的主要危險(xian)因素，其(qi)特征為(wei)循環低密(mi)(mi)度(du)(du)脂(zhi)蛋(dan)白(bai)（LDL）膽固(gu)醇(chun)和甘油(you)三酯(zhi)水平升(sheng)高。肝臟在(zai)脂(zhi)質代謝(xie)中起核心作用(yong)，通過低密(mi)(mi)度(du)(du)脂(zhi)蛋(dan)白(bai)受體(ti)(ti)（LDLR）清除(chu)血液中的LDL，并將膽固(gu)醇(chun)轉化為(wei)膽汁(zhi)酸排出體(ti)(ti)外(wai)。AMPK（AMP激活(huo)(huo)的蛋(dan)白(bai)激酶）與代謝(xie)性疾病密(mi)(mi)切相關，然而，其(qi)在(zai)膽固(gu)醇(chun)代謝(xie)中的作用(yong)存(cun)在(zai)爭(zheng)議，部(bu)分研究顯示其(qi)激活(huo)(huo)可(ke)能抑制或促(cu)進LDLR表達，需進一步(bu)澄清。IMM-H007是一種(zhong)新(xin)型AMPK激動劑，代謝(xie)后生成活(huo)(huo)性形式H007-M1，可(ke)激活(huo)(huo)AMPK并改善代謝(xie)疾病（如肝脂(zhi)肪變性、炎(yan)癥(zheng)）。前(qian)期研究表明其(qi)可(ke)能改善動脈粥(zhou)樣(yang)(yang)硬化，但(dan)具體(ti)(ti)對膽固(gu)醇(chun)和甘油(you)三酯(zhi)代謝(xie)的調(diao)控機制尚不明確。
研究結果
1.IMM-H007通過激活AMPKα調節LDLR
將(jiang)Apoe-/-小鼠進行高(gao)脂肪(fang)、高(gao)膽固(gu)醇(chun)（HFHC）飲(yin)(yin)食以誘(you)導(dao)高(gao)膽固(gu)醇(chun)血(xue)癥，與HFHC組相比，IMM-H007 治(zhi)療(liao)組小鼠體重增長顯(xian)著(zhu)降(jiang)(jiang)低，血(xue)清 TC、非HDL膽固(gu)醇(chun)以及(ji)甘油三酯(zhi)水(shui)(shui)平(ping)顯(xian)著(zhu)降(jiang)(jiang)低；此(ci)(ci)外HFHC-H007組動脈粥(zhou)樣(yang)硬(ying)化斑塊(kuai)形成(cheng)得到抑制(zhi)(zhi)。接著(zhu)利用(yong)Ldlr-/-小鼠結合(he)HFC飲(yin)(yin)食誘(you)導(dao)高(gao)膽固(gu)醇(chun)血(xue)癥和(he)(he)動脈粥(zhou)樣(yang)硬(ying)化，結果顯(xian)示IMM-H007對Ldlr-/-小鼠中的(de)TC、非HDL膽固(gu)醇(chun)或(huo)HDL-膽固(gu)醇(chun)沒有顯(xian)著(zhu)影響，表(biao)明(ming)(ming)IMM-H007可能通(tong)過LDLR改善(shan)膽固(gu)醇(chun)水(shui)(shui)平(ping)。此(ci)(ci)外，IMM-H007治(zhi)療(liao)顯(xian)著(zhu)降(jiang)(jiang)低血(xue)清TG水(shui)(shui)平(ping)，抑制(zhi)(zhi)主動脈斑塊(kuai)形成(cheng)以及(ji)提升斑塊(kuai)穩定性(xing)。這(zhe)些(xie)數據表(biao)明(ming)(ming)，雖然IMM-H007對膽固(gu)醇(chun)的(de)調節似乎(hu)是LDLR依賴性(xing)的(de)，但其他LDLR非依賴性(xing)機制(zhi)(zhi)可能有助于斑塊(kuai)改善(shan)。體內外檢(jian)測發現IMM-H007上(shang)調 LDLR 蛋白表(biao)達，抑制(zhi)(zhi)AMPKα1和(he)(he)AMPKα2可阻斷IMM-H007誘(you)導(dao)的(de)LDLR表(biao)達，而對AMPKγ和(he)(he)AMPKβ的(de)抑制(zhi)(zhi)不影響LDLR水(shui)(shui)平(ping)，表(biao)明(ming)(ming)IMM-H007通(tong)過激(ji)活AMPKα1/2增加LDLR穩定性(xing)。
IMM-H007誘導的LDLR蛋白水平升高依賴于AMPKα1/2
2.IMM-H007通過激活AMPKα促進肝臟膽固醇和甘油三酯代謝
進一(yi)步研究發現IMM-H007通過(guo)激活AMPKα1/2，促(cu)進轉錄因子CREB1與SENP1啟(qi)動子結合(he)，上調SENP1表(biao)達(da)。SENP1通過(guo)去除(chu)IDOL的(de)(de)(de)SUMO化(hua)(hua)修飾，加速IDOL降解(jie)，解(jie)除(chu)其對(dui)(dui)(dui)LDLR的(de)(de)(de)泛素化(hua)(hua)降解(jie)作用，從而(er)增加LDLR蛋(dan)白(bai)穩(wen)定性(xing)，最終(zhong)提升肝細胞(bao)(bao)對(dui)(dui)(dui)膽(dan)固醇(chun)的(de)(de)(de)攝(she)取(qu)能力(li)。膽(dan)固醇(chun)轉化(hua)(hua)為膽(dan)汁酸是(shi)其從體內消除(chu)的(de)(de)(de)主要機(ji)制(zhi)，為進一(yi)步闡明(ming)IMM-H007對(dui)(dui)(dui)攝(she)取(qu)后肝臟膽(dan)固醇(chun)代謝的(de)(de)(de)影響，研究人員分析了膽(dan)汁酸代謝途(tu)徑的(de)(de)(de)轉錄調控，發現IMM-H007通過(guo)激活AMPKα1，抑制(zhi)肝內法(fa)尼(ni)醇(chun)X受體（FXR）及(ji)其下游(you)小異源二聚(ju)體伴侶蛋(dan)白(bai)（SHP）的(de)(de)(de)表(biao)達(da)，解(jie)除(chu)對(dui)(dui)(dui)膽(dan)汁酸合(he)成關鍵(jian)酶(mei)CYP7A1和CYP27A1的(de)(de)(de)抑制(zhi)，促(cu)進膽(dan)固醇(chun)轉化(hua)(hua)為膽(dan)汁酸排出，從而(er)增強肝臟膽(dan)固醇(chun)代謝。IMM-H007通過(guo)激活AMPKα1/2，上調脂(zhi)肪(fang)甘油三(san)酯脂(zhi)肪(fang)酶(mei)（ATGL）的(de)(de)(de)表(biao)達(da)，促(cu)進肝細胞(bao)(bao)內甘油三(san)酯水(shui)解(jie)為脂(zhi)肪(fang)酸，減少肝內脂(zhi)質沉積，改(gai)善肝脂(zhi)肪(fang)變(bian)性(xing)，且該(gai)作用依賴于(yu)AMPKα1/2的(de)(de)(de)激活。
IMM-H007通過激活AMPKα1-FXR通路促進肝臟膽固醇代謝
3.肝細胞特異性Ampkα1/2缺乏阻止IMM-H007誘導的動脈粥樣硬化改善
為進一(yi)步研究肝臟AMPKα在IMM-H007治療(liao)動(dong)脈(mo)(mo)粥樣硬化(hua)中的(de)作(zuo)用，研究人(ren)員通(tong)過尾靜脈(mo)(mo)注(zhu)射AAV-PCSK9并喂食高脂高膽固(gu)(gu)醇膽汁(zhi)酸飲食（HF/HC/BS）16周，誘導hAmpka KO小鼠(shu)動(dong)脈(mo)(mo)粥樣硬化(hua)。IMM-H007治療(liao)適度降低(di)血清(qing)中TC和(he)(he)非HDL膽固(gu)(gu)醇，同時顯著降低(di)甘油三(san)酯(zhi)水(shui)平(ping)，顯著減(jian)(jian)少了主(zhu)動(dong)脈(mo)(mo)表面(mian)病變以及(ji)竇病變數(shu)量(liang)，然而，肝細(xi)胞(bao)(bao)特(te)異性Ampka1/2缺(que)乏消(xiao)除了上(shang)述數(shu)量(liang)的(de)減(jian)(jian)少。此外，肝細(xi)胞(bao)(bao)特(te)異性Ampka1/2缺(que)乏不影響IMM-H007對壞死(si)核心或纖(xian)維帽面(mian)積(ji)或膠原含(han)量(liang)的(de)影響。綜上(shang)所述，IMM-H007抑制動(dong)脈(mo)(mo)粥樣硬化(hua)斑(ban)塊(kuai)面(mian)積(ji)主(zhu)要依賴于肝臟Ampka1/2的(de)表達(da)，盡(jin)管如(ru)此，IMM-H007似乎也通(tong)過獨立于AMPK的(de)機(ji)制來調節斑(ban)塊(kuai)穩(wen)定性。進一(yi)步研究顯示H007-M1主(zhu)要通(tong)過增加ABCA1/G1表達(da)和(he)(he)促(cu)進膽固(gu)(gu)醇流出(chu)來減(jian)(jian)少源自巨噬細(xi)胞(bao)(bao)和(he)(he)平(ping)滑肌細(xi)胞(bao)(bao)的(de)泡沫細(xi)胞(bao)(bao)的(de)形成。
肝細胞Ampka1/2缺陷阻斷IMM-H007抗動脈粥樣硬化作用
研究結論
本研(yan)究揭示了IMM-H007對高膽(dan)固(gu)(gu)醇血(xue)癥和動脈粥(zhou)樣硬化的抑制(zhi)(zhi)作用機制(zhi)(zhi)：一方面調(diao)(diao)節(jie)AMPKα1/2-LDLR信號通(tong)路以改(gai)善膽(dan)固(gu)(gu)醇攝取;另一方面通(tong)過AMPKα1-FXR-CYP7A1/CYP27A1通(tong)路促進(jin)肝臟膽(dan)固(gu)(gu)醇流(liu)出(chu); 其次通(tong)過激活AMPKα1/2?ATGL通(tong)路調(diao)(diao)節(jie)TG代(dai)謝。
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