IF12.2｜石河子大學醫學院牛強/Mulatibieke Keerman研究團隊揭示F-53B誘導神經毒性的新機制
6:2氯代多氟醚基磺酸（F-53B）作為全氟辛烷磺酸(perfluorooctane sulfonate,PFOS)的替代品，廣泛存在于各種自然環境中。F-53B被認為具有神經毒性，但其作用機制尚不清楚。2025年1月4日，石河子大學醫學院牛強/Mulatibieke Keerman研究團隊在Journal of Hazardous Materials (IF12.2)?發表題為“F-53B disrupts energy metabolism by inhibiting the V-ATPase-AMPK axis in neuronal cells”的研究論文，文章闡明了F-53B通過V-ATPase-AMPK軸誘導神經毒性的新機制，并表明V-ATPase和AMPK是潛在的治療靶點。
Ad-V-ATPase B2干預后C8-D1A和SH-SY5Y細胞中V-ATPase B2表達顯著增加
研究結果
1.F-53B抑制神經元細胞中V-ATPase B2表達和V-ATPase活性，損傷線粒體功能
通過免疫熒光法測量線粒體ROS含量和線粒體膜電位（MMP）的變化，發現與對照組相比，F-53B暴露損害線粒體功能并降低神經元細胞中的ATP水平。與對照組相比，F-53B暴露抑制了C8-D1A和SH-SY5Y細胞中p-AMPK的表達，隨著F-53B劑量的增加，PFKFB3和NDUFS1蛋白的表達水平也顯著降低，進一步分析了兩種細胞系中的CI活性，發現暴露于10.0μM F-53B顯著抑制了CI活性。Western blot分析顯示，F-53B顯著抑制了C8-D1A和SH-SY5Y細胞中V-ATPase B2的表達并降低V-ATP酶活性。此外，經F-53B處理的細胞溶酶體pH值升高。進一步的分析表明，F-53B暴露以劑量依賴的方式顯著抑制了C8-D1A和SH-SY5Y細胞中TRPML1和CaMKK2蛋白的表達，并增加了細胞溶酶體中的Ca2+積累。
F-53B暴露增加溶酶體pH值，抑制神經元細胞中V-ATPase B2表達和V-ATPase活性
2.V-ATPase B2過表達可減輕F-53B誘導的能量代謝損傷
研究團隊利用腺病毒載體在C8-D1A和SH-SY5Y細胞中過表達V-ATPase B2，以驗證V-ATPase B2的上調能否抵消F-53B引起的上述損害。結果顯示，Ad-V-ATPase B2+F-53B聯合治療組V-ATPase B2表達增加，V-ATP酶活性顯著升高；V-ATPase B2的過表達有效地恢復了F-53B誘導的溶酶體pH值升高。此外，聯合治療組TRPML1表達明顯增加、溶酶體Ca2+積累減少、CaMKK2和p-AMPK蛋白表達及ATP水平均顯著升高，表明V-ATPase B2的過表達減輕了F-53B引起的能量代謝損傷。進一步研究證明呼吸道合胞病毒可緩解F-53B誘導的p-AMPK表達抑制及線粒體損傷，恢復神經元細胞中的能量代謝途徑。
V-ATPase B2過表達恢復了F-53B誘導的V-ATPase B1表達和V-ATPase活性的降低，并緩解了神經元細胞溶酶體pH值的升高
研究結論
本研究結果表明，F-53B抑制V-ATPase活性，升高溶酶體pH值，導致溶酶體Ca2+積累，隨后通過降低CaMKK2表達阻斷p-AMPK及其下游信號通路的表達。這種調節機制破壞了V-ATPase-AMPK信號軸，導致神經元細胞嚴重的能量代謝功能障礙，并減少了ATP的產生。值得注意的是，Ad-V-ATPase B2和RSV的干預顯著減輕了F-53B誘導的神經細胞毒性。這些發現為F-53B的神經毒性機制提供了新的見解，并為未來旨在調節V-ATPase-AMPK信號軸的神經保護策略提供了潛在的靶點。
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