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深圳大學醫學部應穎/孔祥臣/嚴丹研究團隊揭示調控糖尿病β細胞凋亡的新機制

胰腺β細胞凋亡在2型糖尿病的發生發展中起著至關重要的作用。細胞色素c氧化酶亞基6A2（COX6A2）和Farnesoid X受體（FXR）在胰腺β細胞中已被發現，但它們是否參與β細胞凋亡尚不清楚。深圳大學醫學部應穎/孔祥臣/嚴丹研究團隊在Cell Death & Disease (IF 8.1)發表文章“FXR-regulated COX6A2 triggers mitochondrial apoptosis of pancreatic β-cell in type 2 diabetes”。研究結果強調了FXR/p300通路控制的COX6A2在β細胞凋亡中的重要作用，揭示了以前未被發現的糖尿病β細胞凋亡的機制。
給藥AAV9-Cox6a2-KO導致胰島COX6A2蛋白表達顯著降低



研究結果

1.COX6A2促進糖尿病β-細胞凋亡
研究數據顯示GK大鼠、db/db小鼠和高脂飲食（HFD）誘導的糖尿病小鼠胰島中COX6A2蛋白表達顯著升高；過表達COX6A2引發了cleaved-caspase3表達和凋亡細胞數量的增加，而敲低COX6A2則導致脂肪毒性應激時cleaved-caspase3和凋亡細胞數量的顯著減少。為進一步研究COX6A2在體內糖尿病β細胞凋亡中的作用，研究團隊將AAV9-Cox6a2-KO病毒載體經膽總管注入GK大鼠胰腺，實現Cox6a2基因的組織特異性敲低。與對照組相比，注射AAV9-Cox6a2-KO的GK大鼠胰島中cleaved-caspase3蛋白的表達顯著降低；同時血漿胰島素水平升高，葡萄糖耐量改善，血糖水平也明顯降低。這些結果表明，COX6A2促進了T2DM中β-細胞的凋亡。
COX6A2促進糖尿病β-細胞凋亡

2.COX6A2通過調控VDAC1觸發線粒體依賴性β-細胞凋亡
鑒于COX6A2是線粒體復合體IV的一個亞基，研究團隊假設COX6A2可能通過線粒體依賴途徑誘導β細胞凋亡。與對照組相比，過表達COX6A2的細胞線粒體跨膜電位降低，并促進細胞色素c從線粒體向細胞質的釋放；此外，脂毒作用下COX6A2過表達細胞Bax蛋白水平顯著升高，而COX6A2敲低細胞Bax蛋白水平顯著降低。與體外實驗結果一致，注射AAV9-Cox6a2-KO病毒的GK大鼠和Cox6a2-/--HFD小鼠的胰島中Bax的含量明顯低于對照組。進一步研究顯示COX6A2不僅促進Bax蛋白水平的增加，而且促進其線粒體易位；具體機制方面，COX6A2通過與線粒體蛋白VDAC1相互作用，促進Bax從細胞質轉運到線粒體，最終導致β細胞凋亡。
升高的COX6A2通過調控VDAC1誘導β-細胞凋亡

3.FXR通過抑制糖尿病條件下Cox6a2的表達來保護β細胞免于凋亡
通過對JASPAR生物信息學數據庫的分析，在Cox6a2基因的啟動子區域發現了潛在的FXR結合位點，此外FXR負調控β細胞中Cox6a2的表達；一系列分析表明FXR通過限制p300募集并隨后降低Cox6a2啟動子處的H3K27乙酰化來抑制β細胞中Cox6a2的轉錄。為了探討FXR對2型糖尿病β細胞凋亡的影響，研究團隊首先評估了其表達水平，發現與Wistar大鼠、C57小鼠和正常飲食小鼠相比，GK大鼠、db/db小鼠和高脂飲食誘導的糖尿病小鼠的胰島中均顯著降低。此外，喂食HFD的FXR-/-小鼠的胰島cleaved-caspase3蛋白水平增加，同時胰島素陽性細胞面積減少、血漿胰島素水平降低，葡萄糖耐量下降；進一步研究發現FXR通過抑制糖尿病條件下Cox6a2的表達來保護β細胞免于凋亡。
FXR抑制糖尿病β-細胞凋亡



研究結論
本研究表明COX6A2水平的增加可能通過調節VDAC1介導的線粒體細胞色素c的釋放來增強β細胞凋亡。COX6A2表達的增加可能是由于糖尿病中FXR表達的減少；糖尿病可能通過調節FXR/p300/COX6A2通路來驅動β細胞凋亡。這些見解揭示了β細胞凋亡的新調控機制，并強調COX6A2可能是2型糖尿病的治療靶點。

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